Найти
В соответствии с федеральным законом «Об обращении лекарственных средств» от 12 апреля 2010 г. №61-ФЗ лекарственные средства, которые исключены из государственного реестра, запрещены к обращению в Российской Федерации.
Торговое название:
Сунвепра
Международное название:
Асунапревир (Asunaprevirum)
Фармакологическая группа:
противовирусное средство
Описание:
Мягкие желатиновые капсулы овальной формы, непрозрачные, от белого до светло-желтого цвета, с маркировкой "BMS" черного цвета на первой строке и маркировкой "711" черного цвета на второй строке (под "BMS"); содержимое капсул - светло-желтый прозрачный раствор.
Код АТХ:
J05AE15. Асунапревир
Каждая капсула содержит:
Активное вещество: Асунапревир 100.0 мг.
Вспомогательные вещества: среднецепочечные триглицериды 150,0 мг, глицеромонокаприлокапроат (тип I) 150.0 мг, полисорбат 80 99.5 мг., бутилгидрокситолуол 0,5 мг; оболочка: желатин 168.0 мг, сорбитола и сорбитана раствор 60.4 мг, глицерин 50,4 мг. титана диоксид 2.0 мг. чернила Opacode Monogramming Ink. черные* q.s.
* - Состав чернил: этанол/этилацетат (SDA 35А спирт)**, пропиленгликоль, железа оксид черный, поливииилацеташа фталат, вода очищенная, изопропиловый спирт, полиэтиленгликоль, аммония гидроксид.
** - этанол, денатурированный этилацетатом.
Лечение хронического гепатита С у пациентов с компенсированным заболеванием печени (включая цирроз) в следующих комбинациях асунапревира:
- с препаратом даклатасвир для пациентов с вирусом гепатита С генотипа 1b:
- с препаратами даклатасвир, пэгинтерферон альфа и рибавирин для пациентов с вирусом гепатита С генотипа 1.
Препарат не должен применятся в виде монотерапии;
Гиперчувствитсльность к асунапревиру и/или любому из вспомогательных компонентов препарата;
У пациентов со средней степени и тяжелой печеночной недостаточностью (класс В и С по Чайлд-Пью, 7 или более баллов) и декомпенсированным заболеванием печени;
Одновременный прием с лекарственными средствами:
-- клиренс которых в высокой степени зависит от изофермента 2D6 (CYP2D6) цитохрома Р450 и у которых повышенные концентрации в плазме связаны с серьезными и/или опасными для жизни явлениями (узкий терапевтический индекс): флекаинид, пропафенон, тиоридазин;
-- которые в значительной или умеренной степени индуцируют изофермепт 3А(CYP3A) цитохрома Р450 и, таким образом, могут приводить к снижению концентрации и потере эффективности асунапревира: фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, рифампицин, рифабутин, рифапентин, нафциллин, бозентан, дексаметазон, препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), эфавиренз, этравирин, модафинил, невирапин;
-- которые в значительной или умеренной степени подавляют изофермент CYP3A и, таким образом, могут приводить к повышению концентрации и повышению токсичности асунапревира: кетоконазол, итраконазол, вориконазол, флуконазол, фосфлуконазол, миконазол, кларитромицин, эритромицин, дилтиазем, верапамил, атазанавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, дарунавир, фосампренавир;
-- которые в значительной степени подавляют транспортные полипептиды (ОАТР) 1BI или 2BI органических анионов и, таким образом, могут приводить к снижению концентрации в печени и утрате эффективности асунапревира такими как: рифампицин, циклоспорин, сиролимус, гемфиброзил.
При наличии противопоказаний к применению препаратов комбинированной схемы (даклатасвир и/или пэгинтерферон альфа+рибавирин) - см. инструкции по применению соответствующих препаратов;
Беременность и период лактации:
Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).
Поскольку препарат применяется в виде комбинированной схемы, комбинированную терапию следует применять с осторожностью при состояниях, описанных в инструкциях по применению каждого препарата, входящего в состав схемы (даклатасвир и /или пэгинтерферон альфа и рибавирин).
Совместное применение препарата Сунвепра с другими препаратами может привести к изменению концентрации как асунапревира, так и действующих веществ других препаратов (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").
*Даклатасвир+ Асунапревир
Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования с участием беременных женщин. В исследованиях на животных с использованием доз, превышающих терапевтические (в 472 раза у мышей, в 1,2 раза у кроликов), не выявлено репродуктивной токсичности препарата. Применение комбинации Даклатасвир+асунапревир при беременности противопоказано. В период лечения данной комбинацией рекомендуется использовать адекватные методы контрацепции.
Неизвестно, проникает ли асунапревир в грудное молоко. Асунапревир проникал в грудное молоко в исследованиях на животных, поэтому при необходимости применения препарата Сунвепра в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.
*Даклатасвир+Асунапревир+Пэгинтерферон альфа+Рибавирин
Применение рибавирина может вызывать пороки развития плода, внутриутробную смерть и аборты, поэтому следует соблюдать тщательную осторожность при применении схемы терапии, включающую рибавирин. Необходимо предотвращение наступления беременности как у самих пациенток, так и у женщин, чьи половые партнеры получают указанную терапию. Терапия рибавирином не должна начинаться до тех пор, пока пациентки, способные к деторождению, и их половые партнеры мужского пола не будут использовать как минимум 2 эффективных метода контрацепции, что необходимо как на протяжении всей терапии, так и в течение не менее 6 месяцев после ее завершения. В течение этого периода необходимо выполнять стандартные тесты на беременность. При использовании пероральпых противозачаточных средств в качестве одного из способов предупреждения беременности рекомендуется использовать высокие дозы пероральпых противозачаточных средств (содержащих не менее 30 мкг этинилэстрадиола в комбинации с норэтиндрона ацетатом/норэтиндроном).
Исследование интерферонов в опытах на животных ассоциировалось с абортивными эффектами, возможность развития которых у человека не может быть исключена. Поэтому при применении терапии как пациенткам, так и их партнерам следует применять адекватную контрацепцию.
Рекомендованная доза препарата Сунвепра составляет 100 мг два раза в сутки независимо от приема пищи. Препарат следует применять в сочетании с другими лекарственными препаратами (см. Таблицу 1). причем уже в начале терапии препараты асунапревир и даклатасвир всегда применяются одновременно. Рекомендации по дозам других лекарственных препаратов схемы даны в соответствующих инструкциях по медицинскому применению. Терапия рекомендуется как пациентам, ранее не получавшим лечение хронического гепатита С, так и пациентам с предшествующей неэффективностью терапии.
Таблица I. Рекомендуемые схемы терапии препарата Сунвепра при использовании в дозе 100 мг два раза в сутки в составе комбинированной терапии:
+-------------------------------------------------------------------------+ ¦Генотип ¦ Лечение ¦Продолжительность¦ ¦ ВГС ¦ ¦ ¦ +----------+--------------------------------------------+-----------------¦ ¦Генотип ¦ даклатасвир + асунапревир ¦ 24 недели ¦ ¦ 1b ¦ ¦ ¦ +----------+--------------------------------------------+-----------------¦ ¦Генотип ¦даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон¦ 24 недели ¦ ¦ 1 ¦ альфа и рибавирин ¦ ¦ +-------------------------------------------------------------------------+
*Изменение дозы и приостановка терапии
После начала терапии изменение дозы асунапревира и даклатасвира не рекомендуется. Для изменения дозы других лекарственных препаратов схемы необходимо ознакомиться с соответствующими инструкциями по медицинскому применению. Следует избегать прерывания лечения; однако в случае, если прерывание лечения любым препаратом схемы необходимо по причине возникших нежелательных реакций, применять препарат Сунвепра в виде монотерапии не следует.
Во время лечения необходимо проводить мониторинг вирусной нагрузки (количество РНК ВГС в крови пациента). Пациенты с неадекватным вирусологическим ответом в ходе лечения с низкой степенью вероятности достигнут устойчивого вирусологического ответа (УВО), также у этой группы есть вероятность развития резистентности. Прекращение лечения рекомендуется у пациентов с вирусологическим прорывом - увеличение уровня PНK ВГС на более чем 1 log10 от предыдущего уровня.
*Пропуск дозы
В случае пропуска приема очередной дозы препарата Сунвепра па срок до 8 часов, пациенту следует принять препарат как можно скорее и далее придерживаться исходной схемы терапии. Если при пропуске дозы прошло более 8 часов от планируемого времени приема препарата, пациенту следует пропустить прием этой дозы, следующая доза препарата должна быть принята в соответствии с исходной схемой терапии.
*Пациенты с почечной недостаточностью
Изменения дозы у пациентов с почечной недостаточностью любой степени не требуется.
*Пациенты с печеночной недостаточностью
Изменения дозы у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по шкале Чайлд-Пью) не требуется. Терапия препаратом пациентов со средней и тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс В и С по шкале Чайлд-Пью) и декомпенсированным заболеванием печени противопоказана.
Препарат Сунвепра применяется только в составе схем комбинированной терапии. Следует ознакомиться с побочным действием лекарственных препаратов, входящих в схему лечения, до начала терапии. Нежелательные лекарственные реакции (НЛР), связанные с применением даклатасвира, пэгинтерферона альфа и рибавирина, описаны в инструкциях по медицинскому применению данных препаратов.
Безопасность применения асунапревира оценивалась в 5-ти клинических исследованиях на пациентах с хроническим гепатитом С получавших 100 мг препарата Сунвепра 2 раза в день в комбинации с даклатасвиром и/или пэгиптерфероном альфа и рибавирином. Данные по безопасности применения представлены ниже по режимам лечения.
*Даклатасвир+Асунапревир
Безопасность применения даклатасвира в комбинации с асунапревиром оценивалась в 4х исследованиях со средней продолжительностью терапии 24 недели. Наиболее распространенными (частота 10% и выше) НЛР, наблюдаемыми в клинических исследованиях при использовании схемы терапии Даклатасвир+Асунапревир. были головная боль (15%) и повышенная утомляемость (12%). Большинство НЛР были слабыми и умеренными по тяжести. У 6% пациентов были зарегистрированы серьезные нежелательные явления (СНЯ). 3% пациентов прекратили лечение по причине возникновения НЛР. При этом наиболее распространёнными нежелательными явлениями (НЯ), приводящими к прекращению лечения, были повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT). В клиническом исследовании терапии препаратами Даклатасвир+Асунапревир во время первых 12 недель лечения частота сообщаемых НЛР была аналогичной между пациентами, получавшими плацебо, и пациентами, получавшими указанную терапию.
Нежелательные реакции, возникавшие у >/=5% пациентов с хроническим гепатитом С при применении комбинации Даклатасвир+Асунапревир, представлены ниже. Частота возникновения НЛР приведена в соответствии со шкалой: очень частое >/=(1/10), часто (>/=1/100 и <1/10).
Таблица 2.
+--------------------------------------------------------------------+ ¦ ¦Нежелательные реакции(a) ¦ +--------------------------------------------------------------------¦ ¦Нарушения со стороны нервной системы ¦ +--------------------------------------------------------------------¦ ¦Очень часто ¦Головная боль (15%) ¦ +--------------------------------------------------------------------¦ ¦Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта ¦ +--------------------------------------------------------------------¦ ¦Часто ¦Диарея (9%), тошнота (8%) ¦ +--------------------------------------------------------------------¦ ¦Общие расстройства ¦ +--------------------------------------------------------------------¦ ¦Очень часто ¦Утомляемость (12%) ¦ +--------------------------------------------------------------------¦ ¦Лабораторные и инструментальные данные ¦ +--------------------------------------------------------------------¦ ¦Часто ¦Повышение АЛТ (7%), повышение ACT ¦ ¦ ¦(5%) ¦ +--------------------------------------------------------------------+
(а) -нежелательные реакции, связь которых с применением препарата по крайней мере возможна. Объединенные данные по нескольким исследованиям.
Нежелательные реакции возникающие менее чем у 5% пациентов с хроническим гепатитом С при применении комбинации Даклатасвир+Асунапревир: кожная сыпь, кожный зуд, алопеция; эозинофилия, тромбоцитопения, анемия; повышение температуры тела, недомогание, озноб; бессонница; снижение аппетита, дискомфорт в животе, запор, боль в верхней части живота, стоматит, вздутие живота, рвота; повышение артериального давления; боль в суставах, ригидность мышц; назофарингит, боль в ротоглотке; повышение активности гамма-глобулинтрансферазы, щелочной фосфатазы, липазы, гипоальбуминемия.
*Асунапревир в комбинации с даклатасвиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином Безопасность применения асунапревира в комбинации с даклатасвиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином оценивалась в клиническом исследовании HALLMARK QUAD со средней продолжительностью терапии 24 недели. Наиболее распространенными НЛР (частота 15 % и выше), наблюдаемыми в клинических исследованиях при использовании схемы терапии Даклатасвир+Асунапревир+Пэгинтерферон альфа+Рибавирин были: повышенная утомляемость (39 %), головная боль (28 %), зуд (25 %), астения (23 %), гриппоподобное состояние (22 %), бессонница (21 %), анемия (19 %), сыпь (18 %), алопеция (16 %), раздражительность (16 %) и тошнота (15 %). Дополнительными побочными эффектами возникавшими у пациентов с хроническим гепатитом С при использовании схемы терапии Даклатасвир+Асунапревир+Пэгинтерферон альфа+Рибавирин были: сухость кожи (15%), снижение аппетита (12%). боль в мышцах (14%), лихорадка (15%), кашель (13%), одышка (11%), нейтропения (14%), лимфопения (1%), диарея (14%), боль в суставах (9%). Большинство НЛР были слабыми и умеренными по тяжести. У 6 % пациентов были зарегистрированы СНЯ. 5 % пациентов прекратили лечение по причине НЯ, при этом наиболее распространенными НЯ, приводящими к прекращению лечения, были сыпь, недомогание, головокружение и нейтропения. В клиническом исследовании терапии Даклатасвир+Асунапревир+Пэгинтерферон альфа+Рибавирин частота сообщаемых побочных реакций была аналогичной между пациентами, получавшими плацебо, и пациентами, получавшими указанную терапию, за исключением 2-х побочных реакций - астения и гриппоподобное состояние. Указанные НЛР были единственными, возникавшими с частотой минимум на 5 % выше, чем среди пациентов, получавших плацебо.
Результаты лабораторных исследований
Патологические отклонения лабораторных показателей от нормы 3-4 степени, наблюдаемые среди пациентов с хроническим гепатитом С. получавших комбинированное лечение препаратом Сунвепра, представлены в таблице.
+-------------------------------------------------------------------+ ¦Параметр(а) ¦Асунапревир в ¦Асунапревир в комбинации¦ ¦ ¦комбинации с ¦ с даклатасвиром, ¦ ¦ ¦даклатасвиром n= 918 ¦ пэгинтерфероном альфа, ¦ ¦ ¦ ¦ рибивирином n=398 ¦ +--------------------+---------------------+------------------------¦ ¦Повышение активности¦ 4% ¦ 3% ¦ ¦АЛТ (>5.1 х ВГН(б)) ¦ ¦ ¦ +--------------------+---------------------+------------------------¦ ¦Повышение активности¦ 3% ¦ 3% ¦ ¦ACT (>5,1 х ВГН) ¦ ¦ ¦ +--------------------+---------------------+------------------------¦ ¦Повышение ¦ 1 % ¦ 1 % ¦ ¦концентрации общего¦ ¦ ¦ ¦билирубина (>2,6¦ ¦ ¦ ¦ВГП) ¦ ¦ ¦ +-------------------------------------------------------------------+
(а)- Результаты лабораторных исследований были классифицированы по системе DAIDS для классификации тяжести нежелательных явлений у взрослых и детей, версии 7.0.
(б)- верхняя граница нормы
Если любые из указанных в инструкции НЛР усугубляются или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.
Терапия асунапревиром должна осуществляться только пациентам, для которых прием препарата оценивается как необходимость, под наблюдением врача, имеющею опыт работы лечения вирусных заболеваний печени.
В клинических исследованиях частота повышения активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартагаминотрансферазы (ACT) по крайней мере, в 5 раз по сравнению с верхним пределом нормы (ВПН) составляла от 3 до 4 %. и частота повышения концентрации билирубина но крайней мере в 2,6 раза составляла I %. При применении комбинации асунапревир+даклатасвир повышение активности АЛТ/АСТ имело тенденцию развиваться в течение первых 13 недель лечения (диапазон: от 4 до 24 недели), далее, в большинстве случаев активность печеночных ферментов возвращалась к норме, несмотря на продолжение приема препаратов. Данные повышения активности печеночных ферментов были обратимы и у пациентов, досрочно прекративших лечение. Из 19 пациентов, прекративших терапию исследования из-за повышения активности трансаминаз, у 16 пациентов отмечено достижение УВО.
Необходимо мониторировать активность ферментов печени во время терапии препаратом. Оценка показателей функции печени должна проводиться, по крайней мере, один раз в 2 недели в первые 12 недель лечения, и каждые 4 недели в последующем. Если наблюдается ухудшение функции печени, то оценку показателей функции печени следует проводить чаще с принятием соответствующих мер, вплоть до прекращения лечения. При повышении активности печеночных ферментов в 10 и более раз по сравнению с верхней границей нормы, лечение должно быть немедленно прекращено и не возобновляться.
У пациентов с хроническим гепатитом С и компенсированным циррозом печени (класс А) различий в безопасности и эффективности с пациентами без цирроза печени не наблюдалось.
Безопасность и эффективность комбинированной терапии препаратом Сунвепра у пациентов с некомпенсированными заболеваниями печени, с трансплантированной печенью и другими трансплантированными органами не установлена. Не изучалось применение препарата для лечения пациентов с хроническим гепатитом С с сопутствующей инфекцией вируса гепатита В или вируса иммунодефицита человека.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами, механизмами
Исследований возможного влияния применения препарата на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводилось. Если у пациента появились НЯ, которые могут повлиять на способность к концентрации внимания, ему следует воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами.
Симптомов передозировки не описано.
В клинических исследованиях фазы I при применении препарата у здоровых добровольцев в дозах до 300 мг асунапревира дважды в сутки в течение периода времени продолжительностью до 10 дней не отмечались непредвиденные побочные реакции. В клинических исследованиях прием доз асунапревира, превышающих рекомендуемые, был связан с повышением активности ферментов печени. Антидот к препарату Сунвепра отсутствует. Лечение передозировки препаратом должно включать общие поддерживающие меры, в том числе мониторинг показателей жизненно важных функций и наблюдение клинического состояния пациента. Ввиду высокого связывания асунапревира с белками плазмы крови, проведение диализа при передозировке не рекомендуется.
Ввиду того, что препарат Сунвепра применяется в составе комбинированных схем лечения, следует ознакомиться с возможными взаимодействиями с каждым из препаратов схемы.
В элиминации асунапревира участвует изофермент CYP3A. Поэтому умеренные и сильные индукторы изофермента CYP3A могут снижать концентрацию асунапревира в плазме, а умеренные и сильные ингибиторы изофермента CYP3A могут повышать концентрацию асунапревира в плазме. Асунапревир является также субстратом транспортного Р-гликопротеина (P-gp), но совместного применения средств, влияющих только на свойства P-gp (без одновременного влияния на изофермент CYP3A). недостаточно для получения клинически значимого влияния на концентрацию асунапревира в плазме. ОАТР 1BI и 2BI участвуют в распределении асунапревира в печени, поэтому сильные ингибиторы ОАТР-опосредованного транспорта могут повышать концентрацию асунапревира в плазме и могут снизить терапевтический эффект.
Асунапревир является умеренным ингибитором изофермента CYP2D6. слабым ингибитором ОАТР IBI/IB3/2BI опосредованного транспорта и P-gp. и слабым индуктором изофермента CYP3A. Следует проявлять осторожность при применении препарата Сунвепра с субстратами этих изоферментов или транспортных механизмов с тщательным клиническим мониторингом как желаемых терапевтических эффектов, так и нежелательных явлений. Асунапревир in vitro не подавлял изоферменты CYPIA2. CYP2C9 или CYP2C19.
Препараты применение которых совместно с асунапревиром противопоказано, перечислены в таблице 4 (см. также раздел "Противопоказания"):
Таблица 4. Препараты, применение которых совместно с асунапревиром противопоказано
+-------------------------------------------------------------------+ ¦Механизм ¦Результат ¦Лекарственные средства, ¦ ¦взаимодействия ¦взаимодействия ¦противопоказанные к ¦ ¦ ¦ ¦применению совместно с ¦ ¦ ¦ ¦асунапревиром ¦ +------------------+-----------------------+------------------------¦ ¦Ингибирование ¦Повышение содержания¦Антиаритмические ¦ ¦изофермента CYP2D6¦препарата в плазме¦средства Флекаинид, ¦ ¦асунапревиром ¦крови может приводить к¦Пропафенон. ¦ ¦ ¦сердечным аритмиям ¦Антипсихотическое ¦ ¦ ¦ ¦средство Тиоридазин ¦ +------------------+-----------------------+------------------------¦ ¦Сильная или¦Может приводить к¦Протнвоэпилептические ¦ ¦умеренная индукция¦отсутствию ¦средства: Фенитоин, ¦ ¦изофермента CYP3A¦вирусологического ¦Карбамазепин, ¦ ¦со стороны¦ответа на асунапревир ¦Фенобарбитал ¦ ¦совместно ¦ ¦Антибактериальные ¦ ¦применяемого ¦ ¦средства: Рифампицин, ¦ ¦лекарственного ¦ ¦Рифабутин, Рифапентин, ¦ ¦средства ¦ ¦Нафциллин ¦ ¦ ¦ ¦Антагонист рецепторов ¦ ¦ ¦ ¦эндотелина: Бозентан ¦ ¦ ¦ ¦Системные ¦ ¦ ¦ ¦глюкокортикостероиды: ¦ ¦ ¦ ¦Дексаметазон ¦ ¦ ¦ ¦Растительные средства: ¦ ¦ ¦ ¦Препараты зверобоя ¦ ¦ ¦ ¦продырявленного ¦ ¦ ¦ ¦(Hypericum perforatum) ¦ ¦ ¦ ¦Ненуклеозидные ¦ ¦ ¦ ¦ингибиторы обратной ¦ ¦ ¦ ¦транскриптазы ВИЧ: ¦ ¦ ¦ ¦Эфавиренз, Этравирин, ¦ ¦ ¦ ¦Невирапин ¦ ¦ ¦ ¦Аналептики: Модафинил ¦ +------------------+-----------------------+------------------------¦ ¦Значительное или¦Повышение концентрации¦Противогрибковые ¦ ¦умеренное ¦асунапревира может¦средства: Кетоконазол, ¦ ¦ингибирование ¦повысить вероятность и¦Итраконазол, ¦ ¦изофермента CYP3A¦тяжесть побочных¦вориконазол, Флуконазол.¦ ¦со стороны ¦реакции со стороны¦фосфлуконазол, Миконазол¦ ¦совместно ¦гепатобилиарной системы¦Антибактериальные ¦ ¦применяемого ¦ ¦средства: Кларитромицин,¦ ¦лекарственного ¦ ¦эритромицин ¦ ¦средства, в ¦ ¦Блокаторы кальциевых ¦ ¦некоторых случаях¦ ¦каналов: Дилтиазем, ¦ ¦(например ¦ ¦Верапамил ¦ ¦кетоконазол, ¦ ¦Ингибиторы протеазы ВИЧ:¦ ¦итраконазол, ¦ ¦Атазанавир, Индинавир, ¦ ¦кларитромицин. ¦ ¦Лопинавир, Нелфинавир, ¦ ¦эритромицин. ¦ ¦Ритонавир, Саквинавир, ¦ ¦дилтиазем. ¦ ¦Дарунавир, Фосампренавир¦ ¦лопипавир/рито- ¦ ¦ ¦ ¦навир, верапамил)¦ ¦ ¦ ¦в сочетании с ¦ ¦ ¦ ¦ингибированием ¦ ¦ ¦ ¦P-gp ¦ ¦ ¦ +------------------+-----------------------+------------------------¦ ¦Значительное ¦Может привести к ¦Антибактериальные ¦ ¦ингибирование ОАТР¦отсутствию ¦средства: Рифампицин ¦ ¦1В1 или 2B1 ¦вирусологического ¦Иммунодепрсссанты: ¦ ¦ ¦ответа на асунапревир ¦Циклоспорин, Сиролимус ¦ ¦ ¦ ¦Гиполипидемические ¦ ¦ ¦ ¦средства: Гемфиброзил ¦ +-------------------------------------------------------------------+
А - Рифампицин обладает как индуцирующим действием на СYP3A так и ингибирующим на ОАТР 1В1 и 2В1.
В таблице 5 ниже представлена информация о лекарственных взаимодействиях препарата Сунвепра и клинические рекомендации по установленным и потенциально значимым лекарственным взаимодействиям. Клинически значимое повышение концентрации показано как "<<", клинически значимое понижение концентрации - как ">>" и отсутствие клинически значимых изменений - как "<->".
Таблица 5. Информация о лекарственном взаимодействии препарата Сунвепра и других лекарственных препаратов
+--------------------------------------------------------------------+ ¦ Лекарственные ¦ Взаимодействие ¦ Рекомендации ¦ ¦ препараты по ¦ ¦ относительно ¦ ¦ терапевтическим ¦ ¦совместного применения¦ ¦ областям ¦ ¦ ¦ +--------------------------------------------------------------------¦ ¦Противовирусные препараты, ВГС ¦ +--------------------------------------------------------------------¦ ¦Даклатасвир 30 мг один¦<-> асунапревир ¦Коррекция дозы ¦ ¦раз в сутки ¦<-> даклатасвир ¦асунапревира не ¦ ¦ ¦ ¦требуется ¦ +----------------------+----------------------+----------------------¦ ¦Пэгинтерферон альфа ¦<-> асунапревир ¦Коррекция дозы ¦ ¦180 мкг один раз в ¦<-> пэгинтерферон ¦асунапревира, ¦ ¦неделю и рибавирин 500¦альфа ¦пэгинтерферона альфа ¦ ¦мг или 600 мг два раза¦<-> рибавирин ¦или рибавирина не ¦ ¦в сутки ¦ ¦требуется ¦ +--------------------------------------------------------------------¦ ¦СРЕДСТВА, ПОДАВЛЯЮЩИЕ КИСЛОТООБРАЗОВАНИЕ ¦ +--------------------------------------------------------------------¦ ¦Ингибиторы протонной помпы ¦ +--------------------------------------------------------------------¦ ¦Омепразол 40 мг ¦<-> омепразол ¦Коррекция дозы ¦ ¦однократно ¦ ¦омепразола или других ¦ ¦ ¦ ¦субстратов изофермента¦ ¦ ¦ ¦СYP2C19 не требуется. ¦ ¦ ¦ ¦Применение данной ¦ ¦ ¦ ¦комбинации не ¦ ¦ ¦ ¦оказывает влияние на ¦ ¦ ¦ ¦кинетику асунапревира.¦ +--------------------------------------------------------------------¦ ¦АНТИДЕПРЕССАНТЫ ¦ +--------------------------------------------------------------------¦ ¦Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина ¦ +--------------------------------------------------------------------¦ ¦Эсциталопрам 10 мг ¦<-> асунапревир ¦Коррекция дозы ¦ ¦один раз в сутки ¦<-> эсциталопрам ¦препаратов Сунвепра и ¦ ¦ ¦ ¦эсциталопрам не ¦ ¦ ¦ ¦требуется ¦ +--------------------------------------------------------------------¦ ¦АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА ¦ +--------------------------------------------------------------------¦ ¦Лозартан 25 мг ¦<-> лозартан ¦Коррекция дозы ¦ ¦однократно ¦ ¦лозартана или других ¦ ¦ ¦ ¦субстратов изофермента¦ ¦ ¦ ¦CYP2C9 не требуется. ¦ ¦ ¦ ¦При совместном ¦ ¦ ¦ ¦применении блокаторов ¦ ¦ ¦ ¦рецепторов ¦ ¦ ¦ ¦ангиотензина-2 и ¦ ¦ ¦ ¦асунапревира, ¦ ¦ ¦ ¦клинически значимого ¦ ¦ ¦ ¦изменения кинетики ¦ ¦ ¦ ¦асунапревира не ¦ ¦ ¦ ¦ожидается. ¦ +--------------------------------------------------------------------¦ ¦ПРОТИВОКАШЛЕВЫЕ СРЕДСТВА ¦ +--------------------------------------------------------------------¦ ¦Декстрометорфан 30 мг ¦<< декстрометорфан ¦Необходим тщательный ¦ ¦однократно ¦ ¦клинический мониторинг¦ ¦ ¦Подавление изофермента¦применении ¦ ¦ ¦CYP2D6 со стороны при ¦декстрометорфана или ¦ ¦ ¦совместном ¦других субстратов ¦ ¦ ¦асунапревира. ¦изофермента CYP2D6 с ¦ ¦ ¦ ¦препаратом Сунвепра. ¦ ¦ ¦ ¦Рекомендуется ¦ ¦ ¦ ¦рассмотреть снижение ¦ ¦ ¦ ¦дозы чувствительных ¦ ¦ ¦ ¦субстратов изофермента¦ ¦ ¦ ¦CYP2D6. ¦ +--------------------------------------------------------------------¦ ¦СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ СРЕДСТВА ¦ +--------------------------------------------------------------------¦ ¦Антиаритмические средства ¦ +--------------------------------------------------------------------¦ ¦Дигоксин 0,5 мг ¦<< дигоксин ¦Дигоксин и другие ¦ ¦однократно ¦ ¦субстраты P-gp с узким¦ ¦ ¦Подавление P-gp со ¦терапевтическим ¦ ¦ ¦стороны асунапревира ¦диапазоном следует ¦ ¦ ¦ ¦применять с ¦ ¦ ¦ ¦осторожностью при ¦ ¦ ¦ ¦применении совместно с¦ ¦ ¦ ¦асунапревиром. Следует¦ ¦ ¦ ¦назначать наименьшую ¦ ¦ ¦ ¦дозу дигоксина и ¦ ¦ ¦ ¦следить за ¦ ¦ ¦ ¦концентрацией ¦ ¦ ¦ ¦дигоксина в плазме ¦ ¦ ¦ ¦крови. Для достижения ¦ ¦ ¦ ¦желаемого ¦ ¦ ¦ ¦терапевтического ¦ ¦ ¦ ¦эффекта следует ¦ ¦ ¦ ¦использовать ¦ ¦ ¦ ¦титрование дозы. ¦ +--------------------------------------------------------------------¦ ¦ГОРМОНАЛЬНЫЕ ПРОТИВОЗАЧАТОЧНЫЕ СРЕДСТВА ¦ +--------------------------------------------------------------------¦ ¦Этинилэстрадиол 35 мкг¦>> этинилэстрадиол ¦Для пациентов, ¦ ¦один раз в сутки + ¦>> норэлгестромин ¦применяющих ¦ ¦норгестимат ¦ ¦пероральные ¦ ¦0,180/0,215/0,250 мг ¦Энитинилэстрадиол: ¦противозачаточные ¦ ¦один раз в сутки в ¦индуккция изофермента ¦средства, ¦ ¦течение 7/7/7 дней ¦CYP3A со стороны ¦рекомендовано ¦ ¦ ¦асунапревира ¦использование ¦ ¦ ¦Норэлгестромин: ¦высокодозированных ¦ ¦ ¦механизм неизвестен. ¦пероральных ¦ +----------------------+----------------------¦препаратов, содержащих¦ ¦Этинилэстрадиол 30 мкг¦<-> этинилэстрадиол* ¦по крайней мере 30 мкг¦ ¦один раз в сутки / ¦<-> норэтиндрон* ¦этинилэстрадиол в ¦ ¦норэтиндрона ацетат ¦ ¦сочетании с ¦ ¦1,5 мг один раз в ¦<<этинилэстрадиол* ¦норэтиндрона ¦ ¦сутки ¦ ¦ацетатом/норэтиндроном¦ ¦(высокодозированное ¦<<норэтиндрон* ¦при применении ¦ ¦противозачаточное ¦ ¦совместно с ¦ ¦средство)(55) ¦* Фармакокинетика ¦асунапревиром. ¦ ¦(асунапревир 100 мг ¦этинилэстрадиола/норэ-¦Одновременный прием не¦ ¦два раза в сутки и ¦тиндро на при ¦имеет клинически ¦ ¦даклатасвир 60 мг один¦совместном применении ¦значимого влияния на ¦ ¦раз в сутки) ¦высоких доз ¦фармакокинетику ¦ ¦ ¦пероральиых ¦асунапревира. ¦ ¦ ¦контрацептивов с ¦ ¦ ¦ ¦асунапревиром и ¦ ¦ ¦ ¦даклатасвиром по ¦ ¦ ¦ ¦сравнению с ¦ ¦ ¦ ¦фармакокинетикой ¦ ¦ ¦ ¦этинилэстрадиола/норэ-¦ ¦ ¦ ¦тиндро на при ¦ ¦ ¦ ¦применении только ¦ ¦ ¦ ¦низких доз пероральиых¦ ¦ ¦ ¦контрацептивов ¦ ¦ ¦ ¦(этннилэстрадиола 20 ¦ ¦ ¦ ¦мкг один раз в сутки /¦ ¦ ¦ ¦норэтиндрона 1 мг один¦ ¦ ¦ ¦раз в сутки). ¦ ¦ +--------------------------------------------------------------------¦ ¦ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА ¦ +--------------------------------------------------------------------¦ ¦Ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА (статины) ¦ +--------------------------------------------------------------------¦ ¦Розувастатин 10 мг ¦<< розувастатин ¦Лечение розувастатином¦ ¦однократно ¦ ¦и другими субстратами ¦ ¦ ¦Подавление ОАТР ¦ОАТР 1B1/1ВЗ можно ¦ ¦ ¦1В1/1ВЗ со стороны ¦начинать с ¦ ¦ ¦асунапревира. ¦рекомендованных доз ¦ ¦ ¦ ¦при совместном ¦ ¦ ¦ ¦применении с ¦ ¦ ¦ ¦препаратом Сунвепра ¦ ¦ ¦ ¦при тщательном ¦ ¦ ¦ ¦мониторинге побочных ¦ ¦ ¦ ¦эффектов и ¦ ¦ ¦ ¦терапевтического ¦ ¦ ¦ ¦действия ¦ ¦ ¦ ¦розувастатина. ¦ +--------------------------------------------------------------------¦ ¦ОПИОИДЫ ¦ +--------------------------------------------------------------------¦ ¦Метадон, стабильное ¦<-> общий метадон ¦Коррекция дозы ¦ ¦поддерживающее ¦<-> R-метадон ¦метадона при ¦ ¦применение 40-120 мг ¦ ¦совместном применении ¦ ¦ ¦ ¦с асунапревиром не ¦ ¦ ¦ ¦требуется ¦ +--------------------------------------------------------------------¦ ¦СЕДАТИВНЫЕ СРЕДСТВА ¦ +--------------------------------------------------------------------¦ ¦Бензодиазепины ¦ +--------------------------------------------------------------------¦ ¦Мидазолам 5 мг ¦>> мидазолам ¦Комбинацию с ¦ ¦однократно ¦ ¦асунапревиром следует ¦ ¦ ¦Индукция изофермента ¦применять с ¦ ¦ ¦CYP3A со стороны ¦осторожностью ввиду ¦ ¦ ¦асунапревира ¦снижения содержания ¦ ¦ ¦ ¦мидазолама в плазме ¦ ¦ ¦ ¦крови и снижения его ¦ ¦ ¦ ¦терапевтического ¦ ¦ ¦ ¦эффекта. Аналогично ¦ ¦ ¦ ¦для прочих препаратов ¦ ¦ ¦ ¦группы, элиминация ¦ ¦ ¦ ¦которых зависит от ¦ ¦ ¦ ¦изофермента CYP3A. ¦ +--------------------------------------------------------------------¦ ¦СТИМУЛЯТОРЫ ¦ +--------------------------------------------------------------------¦ ¦Кофеин 200 мг ¦<-> кофеин ¦Коррекции дозы кофеина¦ ¦однократно ¦ ¦или других веществ, ¦ ¦ ¦ ¦метаболизируемых ¦ ¦ ¦ ¦изоферментом CYPIA2, ¦ ¦ ¦ ¦не требуется. ¦ +--------------------------------------------------------------------+
Фармакодинамика:
Асунапревир представляет собой высокоспецифичпое средство прямого действия против вируса гепатита С (ВГС) и не обладает выраженной активностью против прочих РНК и ДНК содержащих вирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Асунаирсвир является ингибитором комплекса сериновой протеазы белков NS3/4A ВГС. Ферментный комплекс белков NS3/4A является ответственным за процессинг полипротеина ВГС для получения зрелых вирусных белков, требуемых для репликации вируса. На основании данных, полученных in vitro, показано, что асунапревир наиболее активен в отношении изоформ протеазных комплексов NS3/4A, представляющих генотип 1 ВГС (ИК50 [концентрация, при которой достигается 50 % ингибирование] для 1а составляет 0,7-1.8 нМ; для lb: ИК50=0,3 нМ) и демонстрирует пониженную активность в отношении изоформ характерных для генотипа 2 (2а: ИК50=15 нМ; 2b: ИК50=78 нМ) и 3 (За: ИК50=320 нМ). Активность в отношении изоформ генотипов 4а, 5а и 6а составляла 1,6, 1,7 и 0.9 иМ. соответственно. В экспериментах по репликации ВГС в клетках асунапревир подавлял репликацию ВГС генотипов la, lb и 2а при эффективных концентрациях (50 % снижение, ЭК50) 4. 1,2 и 230 нМ, соответственно. Против гибридных репликонов, кодирующих протеазный домен NS3, который соответствует генотипу 4а ВГС, ЭК50 составляла от 1,8 до 7,6 нМ.
Асунапревир демонстрировал аддитивное и/или синергическое взаимодействие с интерфероном альфа, даклатасвиром, ингибиторами, взаимодействующими с активным центром NS5B ВГС, или аллостерическими ингибиторами, взаимодействующими с участками I или II NS5B ВГС, и рибавирином в исследованиях с применением двух- или трехкомпонентной комбинации на клеточной модели репликации ВГС. Антагонизма в проявлении противовирусной активности не наблюдалось.
*Резистентность
Устойчивость к асунапревиру в клеточной культуре оценивали путем введения возникших замен в иротеазс NS3 в основу соответствующего репликона. В устойчивых к асунапревиру репликонах ВГС генотипа 1а основные замены были выявлены в аминокислотах RI55K, DI68G и I170T. Рекомбинантные репликоны, содержащие данные замены, подтвердили свою роль в устойчивости к асунапревиру (снижение чувствительности к асунапревиру в 5-21 раз). В устойчивых к асунапревиру репликонах ВГС генотипа lb основные замены были выявлены в аминокислоте D168A/G/H/V/Y. Рекомбинантные репликоны, содержащие данные замены, подтвердили свою роль в устойчивости к асунапревиру (снижение чувствительности к асунапревиру в 16-280 раз). Репликоны ВГС с заменами, обуславливающими устойчивость к асунапревиру, сохраняли чувствительность к интерферону альфа и рибавирину, а также другим противовирусным средствам прямого действия с различными механизмами действия, например, ингибиторами NS5A комплекса репликации и NS5B полимеразы ВГС. Показано, что аминокислотные замены в NS3 в положениях V36 и Т54, обнаруженные у пациентов, получавших лечение телапревиром и боцепревиром и не достигших устойчивого вирусологического ответа (УВО), не оказывают влияния на противовирусную активность асунапревира и не влияют на успех терапии. Напротив, аминокислотные замены R155K, V36M + R155K и AI56T/V. коюрыс также были обнаружены у пациентов, получавших лечение телапревиром и боцепревиром и не достигших УВО, демонстрировали пониженную чувствительность к асунапревиру (снижение чувствительности в 6-55 раз) и другим ингибиторам протеазы NS3.
Были проведены исследования касательно связи между естественно встречающимися заменами аминокислот NS3 на исходном уровне (полиморфизмами) и исходом лечения. Эффективность терапии комбинацией даклатасвир+асунапревир была снижена у пациентов с хроническим гепатитом С генотипа lb с заменой NS3-DI68T на исходном уровне. Частота этой замены составляла 0.7 % (6 из 905 пациентов) и она исходно присутствовала у 2 % (3 из 138) пациентов, у которых наблюдалась неэффективность терапии.
Терапия комбинацией препаратов даклатасвир, пэгинтерферон альфа и рибавирин: из 379 пациентов с доступным исходным генотипированием NS3 у 4 имелись замены в положении R155 (R155K/T) и/или DI68 (DI68E/N), связанные с устойчивостью к асунапревиру. Из 4 пациентов, у троих наблюдалась неэффективность терапии (все 3 были инфицировании ВГС генотипа 1а).
*Возникшая в ходе лечения устойчивость у пациентов, не достигших УВО
Большая часть пациентов с хроническим гепатитом С генотипа lb, проходивших лечение комбинацией даклатасвир и асунапревир, при неудаче лечения имели замены, связанные с устойчивостью к асунапревиру и даклатасвиру; замены NS5A-L31, NS5A-Y93H и NS3-DI68 часто (79 %) наблюдались вместе.
Замены NS5A-Q30 и NS3-R155 наблюдались наиболее часто вместе при неэффективностью терапии комбинацией препаратов даклатасвир, пэгинтерферон альфа и рибавирин (61 %) у пациентов с хроническим гепатитом С с генотипом 1а, тогда как NS5A-L311/M-Y93H и NS3-D168V наблюдались у единственного пациента с ВГС с генотипом lb с неэффективностью терапии.
Фармакокинетика:
Фармакокинетические свойства асунапревира оценивались у взрослых здоровых добровольцев и пациентов с хроническим гепатитом С. После многократного перорального приема асунапревира в дозе 100 мг два раза в сутки в комбинации с даклатасвиром среднее значение (коэфициент изменчивости, %) максимальной концентрации (Сmax) асупапревира составляло 572 (75) нг/мл, площади под кривой концентрация-время от 0 до 12 ч (AUC0-12ч) составляло 1887 (77) нг*ч/мл и минимальной концентрации (Cmin) составляло 47,6 (105) нг/мл.
*Всасывание и биодоступпость
Абсорбция быстрая. Сmax асунапревира наблюдается через 1-4 часа после приема внутрь. AUC, Сmax, Сmin, являются дозозависимыми, стабильная концентрация асунапревира в плазме крови наблюдается через 7 дней применения препарата при приеме внутрь 2 раза в сутки. Исследования in vitro, проведенные с человеческими клетками линии Сасо-2, показали, что асунапревир является субстратом для Р-гликопротеина (P-gp). Абсолютная биодоступпость препарата составляет 9,3 %.
В исследованиях на здоровых добровольцах было установлено, что однократный прием асунапревира в дозе 100 мг вместе с приемом нищи с высоким содержанием жира (около 1000 Ккал с содержанием жиров около 50 %) увеличивал степень всасывания по отношению к состоянию натощак, но не имел клинически значимого влияния на общую биодоступность асунапревира, увеличивая Сmax и AUC на 34 % и 20 %, соответственно. Время достижения максимальной концентрации (Тmax) асунапревира при приеме с пищей наблюдалось через 1.5 часа, тогда как при приеме натощак оно составляло около 2.5 часа.
*Распределение
Исследования in vitro, проведенные на клетках НПК-293, показали, что асупапревир является субстратом переносчика системы печеночного захвата ОАТР 1B1 и 2В1. У лиц, получавших внутрь 100 мг асупапрсвира в мягких желатиновых капсулах с последующим внутривенным введением 100 мкг асунапревира. меченого радиоактивным углеродом С14 ([14С]-асунапревир), объем распределения (Vss) составляет 194 л. Связь с белками плазмы не зависит от дозы (изучаемый диапазон от 200 мг до 600 мг при приеме 2 раза в сутки) и составляет более, чем 99 %.
*Метаболизм
Исследования in vitro показали, что асунапревир подвергается окислительному метаболизму в основном посредством изофермеита CYP3A.
*Выведение
При том, что неизмененный асунапревир является основным веществом, находящимся в плазме крови после многократного приема препарата, метаболизм является основным путем выведения асунапревира. После перорального приема здоровыми добровольцами однократных доз [14С]-асунапревира, 84 % всей радиоактивности выводилось через кишечник (в основном в виде метаболитов, неизмененный асунапревир 7.5 % дозы), и менее 1 % выделялось почками (преимущественно в виде метаболитов). Как асунапревир, так и его метаболиты определялись в желчи человека.
После многократного приема асунапревира здоровыми добровольцами, период полувыведения асунапревира варьировал от 17 до 23 ч. У пациентов, которые принимали асунапревир в мягких капсулах 100 мг с последующим внутривенным введением 100 мкг [14С]-асунапревира, общий клиренс составлял 49,5 л/ч.
*Пациенты с нарушением функции ночек
Фармакокинетические свойства асунапревира изучали у пациентов без инфекции ВГС, страдающих заболеванием почек терминальной стадии (ЗПТС) и находящихся на диализе, после применения асунапревира в дозе 100 мг два раза в сутки в течение 7 дней. Среднее значение показателя AUC асунаиревира было на 10 % ниже и Сmax было на 29 % выше у пациентов с ЗПТС по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. Популяционный фармакокинетический анализ пациентов с хроническим гепатитом С с легкой или средней степенью почечной недостаточности показал, что клиренс креатинииа не влиял на фармакокинетические параметры асунапревира клинически значимым образом.
*Пациенты с нарушением функции печени
Фармакокинетические свойства асунапревира изучали у пациентов без инфекции ВГС с легкой (класс А), средней (класс В) и тяжелой (класс С) степенью нарушения функции печени (по шкале Чайлд-Пью) в сравнении с пациентами без нарушения функции печени. Значения Сmax, AUC и Cmin асунапревира были значительно повышены (в 5.0, 9,8 и 32,9 раз, соответственно) у пациентов со средней степенью печеночной недостаточности и в 22,9, 32,1 и 76,5 раз, соответственно, у пациентов с тяжелым нарушением функции печени по сравнению со значениями этих показателей у здоровых добровольцев.
*Пожилые пациенты
У пожилых пациентов наблюдалось изменение клиренса при пероральном применении асунапревира, однако клинического влияния этого изменения на эффективность препарата не выявлено.
*Пол
Популяционный фармакокинстический анализ результатов клинических исследований выявил влияние пола на кажущийся объем распределения асунапревира, однако степень этого влияния не является клинически значимой.